免疫球蛋白（抗体）是人体抵御病原体和响应环境刺激的关键分子，分为五种亚型（IgA、IgD、IgE、IgG和IgM）。抗体的Fc区域通过与细胞表面的Fc受体（FcRs）相互作用，介导抗体依赖性细胞毒性、细胞吞噬等效应功能，在癌症、自身免疫性疾病和感染性疾病中发挥重要作用1。基于Fc–FcR相互作用改造抗体Fc区，已成为治疗性抗体研发的重要策略之一。此前，北京大学肖俊宇研究团队已系统研究了IgM、IgA、IgG和IgE的抗体组装及其与受体相互作用的分子基础2-9，并通过对物种特异性抗体亚型（如非洲爪蟾IgX、禽类IgY）的研究10-11，为新型抗体设计提供了新思路。
小鼠和大鼠等啮齿动物模型是评估抗体疗效和揭示免疫机制的重要工具。然而，啮齿动物的Fc受体与人类相应受体在细胞分布、抗体识别特异性及结合强度等方面存在显著差异12。例如，在人类过敏反应中发挥关键作用的IgE高亲和力受体FcεRI，存在四聚体（αβγ2）和三聚体（αγ2）两种形式，前者表达于肥大细胞和嗜碱性粒细胞，后者则表达于树突状细胞、巨噬细胞等非脱颗粒细胞。相比之下，鼠类FcεRI仅以四聚体形式存在，缺少非脱颗粒细胞上的三聚体形式。因此，鼠类模型在FcεRI的亚型分布和功能分工上与人类存在差异，难以完全模拟人类IgE介导的信号过程，部分功能还需要依赖其他Fc受体13。
FcγRIV在小鼠中最早被认为仅识别IgG抗体中的IgG2a和IgG2b同种型（isotype）14，随后被发现其还可以结合IgE，并参与吞噬、抗原呈递、细胞因子释放及过敏反应等多种免疫过程15-16。此外，其他几种鼠类FcγRs（如FcγRIIB和FcγRIII）同样能与IgE相互作用。然而，这些双特异性受体与抗体结合的分子机制尚未被阐明。
2026年9月16日，北京大学、北大-清华生命科学联合中心肖俊宇课题组在PNAS期刊发表题为“Glycans influence IgE and IgG recognition by rodent IgG-Fc”的研究论文。本研究揭示了N-糖基化修饰在啮齿动物FcγR识别抗体亚型及结合亲和力方面的关键调控作用，为理解IgE和IgG在动物模型中介导的免疫反应提供了分子基础。
研究团队首先系统评估了大鼠和小鼠中FcγRIV与多种IgG和IgE抗体之间的相互作用。结果表明，尽管两种受体均能与特定同种型的IgG和IgE结合，但二者表现出截然不同的抗体结合偏好：大鼠FcγRIV更倾向于结合IgE而非IgG，且与IgE的结合具有较高亲和力，而小鼠FcγRIV则表现出相反的偏好。
为了解释这一差异，研究团队利用冷冻电镜技术解析了多组受体-抗体复合物的结构，首先获得了大鼠FcγRIV与IgE-Fc（FcγRIV–Fcε）的复合物结构。该结构显示，FcγRIV以1:1比例结合于IgE的Cε3结构域，其结合取向与经典高亲和力IgE受体FcεRI相似。研究团队在结合界面上发现，大鼠FcγRIV Asn179位点携带的N-糖链与Fcε Asn265位点的糖链形成了“糖-糖”相互作用。进一步的突变实验证实，这一糖基化修饰是维持受体与IgE高亲和力结合的重要因素。
图1 大鼠FcγRIV–Fcε结构及糖类参与的相互作用
随后，在纯化小鼠FcγRIV与IgG2b-Fc（FcγRIV–Fcγ2b）复合物的过程中，研究团队发现低糖基化型的FcγRIV能够较好地结合Fcγ2b，而高糖化的FcγRIV则无法与其形成稳定复合物。然而，无论糖基化程度高低，小鼠FcγRIV均能结合Fcε。对小鼠FcγRIV–Fcγ2b复合物的结构解析发现，在对应于大鼠FcγRIV Asn179的位置，在小鼠复合物中没有明显的糖链信号。进一步分析显示，小鼠Fcγ2b Asn297位点上的岩藻糖基化糖链与小鼠FcγRIV Asn179位点的糖链产生空间位阻，阻碍了受体与Fcγ2b的稳定结合。去除该糖基化位点后，FcγRIV与IgG2b的结合明显增强，进一步证实了低糖基化型的小鼠FcγRIV偏好结合IgG的机制。由此可见，该位点糖基化在结合小鼠IgG时表现出抑制作用，这与此受体结合大鼠IgE的稳定作用形成鲜明对比。
图2 糖类阻碍小鼠FcγRIV与Fcγ2b的结合
此外，研究团队还表征了该家族中其他双特异性受体，发现大鼠和小鼠的FcγRIIB和FcγRIII均能与IgE结合，其亲和力处于微摩尔至几百纳摩尔级别，而灵长类（人和猕猴）的FcγRIII则不具备此结合能力。本研究解析的大鼠FcγRIIB与IgE-Fc复合物（FcγRIIB–Fcε）结构显示，FcγRIIB具有与大鼠FcγRIV相似的结合取向和界面，但由于FcγRIIB缺少Asn179对应的糖基化位点，无法形成关键的糖-糖相互作用，导致其与IgE的亲和力显著低于FcγRIV。
图3 IgG和IgE受体的物种特异性抗体结合偏好
综上，本研究通过对鼠类FcγR这类IgG/IgE双特异性受体的系统分析，揭示了特定位点的糖基化修饰及关键氨基酸残基在种属特异性分子机制中的重要作用。这些发现不仅为理解鼠类IgE介导的非典型信号通路提供了结构基础，也为设计更符合人类免疫特征的动物模型，以及抗体药物的优化和研发提供了理论基础。
北京大学生命科学学院/BIOPIC、基因功能研究与操控全国重点实验室、北大-清华生命科学联合中心肖俊宇教授和中国农业大学动物医学院杜硕教授为本论文的共同通讯作者。北京大学生命科学学院2022级博士研究生许诗蕊、杜硕教授和已毕业博士邓梅洁为该论文的共同第一作者。合作者还包括北京大学BIOPIC的王冠博研究员。本研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划的资助与支持。北京大学冷冻电镜平台、昌平实验室冷冻电镜平台和生命科学学院仪器中心为本研究提供了重要平台支持。
原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2609841123
参考文献
1.M. Wöhner, F. Nimmerjahn, Cytotoxic IgG: Mechanisms, functions, and applications. Immunity 58, 1378-1395 (2025).
2.Y. Li et al., Structural insights into immunoglobulin M. Science 367, 1014-1017 (2020).
3.Y. Wang et al., Structural insights into secretory immunoglobulin A and its interaction with a pneumococcal adhesin. Cell Research 30, 602-609 (2020).
4.C. Ji et al., Plasmodium falciparum has evolved multiple mechanisms to hijack human immunoglobulin M. Nature Communications 14, (2023).
5.Y. Li et al., Immunoglobulin M perception by FcμR. Nature 615, 907-912 (2023).
6.M. Deng, S. Du, H. Hou, J. Xiao, Structural insights into the high-affinity IgE receptor FcεRI complex. Nature 633, 952-959 (2024).
7.Y. Wang, C. Su, C. Ji, J. Xiao, CD5L associates with IgM via the J chain. Nature Communications 15, (2024).
8.S. Chen, S. Li, Z. Zhang, J. Xiao, Human FcRL5 is an Fc receptor that simultaneously engages two IgGs. Sci Adv 12, eaeb8865 (2026).
9.C. Su, Y. Wang, M. Zhu, X. Yang, J. Xiao, FcRL4 is an IgA receptor that primarily binds the joining chain. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 123, e2600183123 (2026).
10.R. Zhang et al., Xenopus IgX informs engineering strategies of IgM and IgG hexamers. Sci Adv 11, eaea3737 (2025).
11.M. Deng, S. Du, H. Hou, J. Xiao, Structure of the IgY-FcRY complex and its comparison with IgG-FcRn. Structure 34, 893-900.e893 (2026).
12.P. Bruhns, F. Jönsson, Mouse and human FcR effector functions. Immunological reviews 268, 25-51 (2015).
13.S. Kraft, J.-P. Kinet, New developments in FcεRI regulation, function and inhibition. Nature Reviews Immunology 7, 365-378 (2007).
14.F. Nimmerjahn, P. Bruhns, K. Horiuchi, J. V. Ravetch, FcγRIV: A Novel FcR with Distinct IgG Subclass Specificity. Immunity 23, 41-51 (2005).
15.M. Hirano et al., IgEb immune complexes activate macrophages through FcγRIV binding. Nature Immunology 8, 762-771 (2007).
16.D. A. Mancardi et al., FcγRIV is a mouse IgE receptor that resembles macrophage FcεRI in humans and promotes IgE-induced lung inflammation. Journal of Clinical Investigation 118, 3738-3750 (2008).
