2026年3月25日，北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心李湘盈团队联合西湖大学高晓飞团队在Science Translational Medicine发表研究论文“In vivo Generation of CAR-Myeloid Cells through Erythrocyte-Mediated mRNA Delivery for Cancer Immunotherapy”，并入选当期封面（图1）。该研究提出了一种以红细胞为基础的mRNA递送新策略，能够将核酸精准输送至脾脏免疫细胞，并在体内直接诱导生成具备抗肿瘤活性的CAR-髓系细胞，为细胞治疗提供了一种不同于传统体外改造的实现路径。
图1. 本文入选当期期刊封面图
当前主流的脂质纳米颗粒（LNP）递送体系在体内往往优先聚集于肝脏，这在一定程度上限制了其在免疫系统中的应用。针对这一瓶颈，研究团队将目光转向红细胞这一天然循环载体。红细胞具有良好的生物相容性和极低的免疫原性，同时在生命周期中与脾脏免疫系统存在持续互动。当红细胞发生衰老或结构变化时，会被脾脏中的吞噬细胞清除，这一过程为其进入免疫微环境提供了天然通道1,2。该研究利用这一特性，将mRNA包裹的纳米颗粒稳定固定在红细胞表面，构建了一种新型复合递送体系。体内分布结果显示，与传统LNP主要富集于肝脏不同3，mRNA–LNP–Ery优先在脾脏富集，并被髓系免疫细胞高效摄取，而在非靶组织中的分布明显降低，表现出良好的免疫器官选择性（图2）。
图2. mRNA-LNP-Ery高效靶向脾脏，实现mRNA递送
在细胞层面，该递送方式还带来了不同于传统路径的运输机制。常规LNP多通过内吞作用进入细胞，随后大量滞留在内体结构中，导致核酸难以释放进入胞质4。而红细胞介导的递送体系则更多依赖吞噬过程进入细胞，其胞内转运路径发生改变。成像分析表明，一部分mRNA可以在吞噬体成熟过程中提前释放，从而显著提升其进入胞质并参与蛋白翻译的效率。这一差异为提高核酸药物的表达效率提供了新的思路。
在功能验证方面，研究团队进一步递送编码嵌合抗原受体（CAR）的mRNA，实现对体内髓系细胞的原位编程。在多种肿瘤模型中，包括免疫抑制程度较高的实体瘤模型，该策略均展现出明显的抑瘤效果，并显著延长动物生存时间。值得注意的是，与传统LNP递送相比，该方法在约1/10剂量下即可达到更优的治疗效果，同时系统性毒性较低，显示出较好的安全性。进一步研究发现，这一治疗效果高度依赖脾脏：在脾脏被移除或免疫系统受损的条件下，抗肿瘤作用明显减弱。转录组分析显示，体内生成的CAR-髓系细胞呈现免疫激活相关特征，并能够促进效应T细胞和NK细胞进入肿瘤组织，从而形成更强的免疫协同反应。
图3. CAR-LNP-Ery在体内生成CAR-髓系细胞并产生抗肿瘤作用
(A) CAR-LNP-Ery抗肿瘤实验流程示意图。(B) 在MC38-hHER2小鼠模型中，比较不同处理组的肿瘤生长曲线及肿瘤重量，评估抗肿瘤效果。(C) 在B16-hCD19小鼠模型中，比较不同处理组的肿瘤生长及生存情况。
总体来看，该研究建立了一种利用红细胞实现核酸定向递送的新策略，并首次实现了在体内直接构建功能性CAR-髓系细胞。通过将递送系统与免疫细胞编程相结合，该工作拓展了细胞治疗的实现方式，为未来开发更高效、更安全的肿瘤免疫治疗手段提供了新的思路。与此同时，这一成果也进一步丰富了红细胞在生物医学领域中的应用潜力，从传统的运输功能拓展至精准递送与免疫调控平台。
北京大学、北大-清华生命科学联合中心李湘盈研究员与西湖大学高晓飞教授为本文共同通讯作者。西湖大学聂小千博士、刘悦华博士、姚星云及西湖生物宋玉婷博士为本文共同第一作者。该研究得到科技部、浙江省自然科学基金等项目的资助，并得到了细胞增殖与分化教育部重点实验室、北大–清华生命科学中心的支持。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ady6730
